包衣材料因素

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包衣材料的選取-濁點(diǎn)的影響

由于非可逆型質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑等由于本身化合物結(jié)構(gòu)特性，需要制成腸溶制劑。通常使用的腸溶材料具有酸性官能團(tuán)，因此在拉唑類藥物制劑研發(fā)和仿制過(guò)程中通常會(huì)在 API 和腸溶材料之間包被一層隔離層（隔離衣），當(dāng)然還包括其他其他需要包被隔離衣的藥物。

阿斯利康為了延長(zhǎng)奧美拉唑藥物方面的保護(hù)時(shí)間，在后續(xù)的中提到包被隔離衣使用的 HPC 的濁點(diǎn)不低于 38℃，不僅能滿足劑型的釋放要求，而且能夠使劑型的期得到延長(zhǎng)和保護(hù)。在其埃索美拉唑鎂腸溶片中也提到過(guò)對(duì)聚合物濁點(diǎn)的要求。

根據(jù)研發(fā)過(guò)程中遇到的情況的處理經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，逐漸升高聚合物溶液的溫度，當(dāng)溫度低于聚合物濁點(diǎn)時(shí)，溶液成透明狀態(tài)；當(dāng)聚合物溶液溫度達(dá)到濁點(diǎn)時(shí)；溶液中聚合物聚集，溶液由透明狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)闇啙釥顟B(tài)。溫度升高削弱了 HPC 親水基的水合作用，這有利于聚集體生成，是促使其臨界膠團(tuán)濃度隨溫度升高而降低的原因。

有文獻(xiàn)報(bào)道當(dāng)開(kāi)氏溫度為 310.15 K 時(shí)（即溶出介質(zhì)37.0℃），HPC 的臨界膠束濃度大約低于 0.007 mmol·L-1。在濃度大于 CMC 時(shí)，在水溶液中，其分子是以聚集狀態(tài)存在。以此為參考，若聚合物的濁點(diǎn)低于溶出曲線測(cè)定溫度，聚合物會(huì)影響 API 溶出速率而影響藥物釋放。可根據(jù)自制制劑與參比制劑溶出速度快慢比較來(lái)選定不同濁點(diǎn)的 HPMC、HPC 等聚合物，亦可使用不同濁點(diǎn)的聚合物配制成一定配比的溶液進(jìn)行包衣。

濁點(diǎn)測(cè)定：將聚合物配制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)約為 3% 溶液，水浴加熱，逐漸升溫，溶液出現(xiàn)渾濁時(shí)的溶液溫度即濁點(diǎn)，單位 ℃。

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包衣材料的選取-分子量影響

由于技術(shù)和原料來(lái)源的差別，同等型號(hào)的 HPMC，國(guó)產(chǎn) HPMC 分子量范圍比國(guó)外生產(chǎn)的 HPMC 分子量范圍寬。用國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口兩種 HPMC 配制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)相同的 HPMC 溶液，國(guó)產(chǎn) HPMC 溶液黏度稍大。

對(duì)釋放速率對(duì)聚合物黏度敏感的藥物要著重考察聚合物分子量對(duì)載藥素丸、包被隔離衣對(duì)釋放速率的影響。若聚合物黏度對(duì)藥物釋放影響不大或無(wú)影響，*選取國(guó)產(chǎn)品牌。為排除廣告之嫌和對(duì)國(guó)產(chǎn)廠家的保護(hù)本文未提及 HPMC 品牌。

 原料藥因素

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原料藥的晶型影響

一般制劑采用原料藥以穩(wěn)定晶型為主。流化床制備微丸以底噴法居主，采取藥物混懸液和藥物溶液方式供藥。

藥物混懸液是藥物的不良溶劑或者藥物微溶的溶劑制備含藥混懸液，藥物不溶或微溶于該溶劑。流化床制備微丸時(shí)，溶劑揮發(fā)，粘合劑之間形成空間網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，將藥物覆載到丸芯上，原料藥不宜轉(zhuǎn)晶或極微量轉(zhuǎn)晶，晶型對(duì)藥物溶出產(chǎn)生的影響微乎其微。而藥物溶液供藥制備微丸，藥物可能以轉(zhuǎn)晶、部分轉(zhuǎn)晶或不定型結(jié)晶形式覆載到丸芯上。

可根據(jù)參比制劑中 API 晶型確定仿制藥制備載藥素丸時(shí)的供藥方式。

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原料藥的粒徑

采用藥物混懸液制備載藥微丸時(shí)。API 的粒徑對(duì)收率有影響，小粒徑相對(duì)大粒徑收率較高。若易溶或微溶的藥物粒徑對(duì)藥物的溶出速率影響不大，可適當(dāng)降低 API 粒徑。

對(duì)于難溶性藥物粒度愈小比表面積愈大，接觸周?chē)橘|(zhì)的面積愈大，溶出速率愈大，尤其針對(duì)難溶性藥物，溶出過(guò)程往往為吸收過(guò)程的限速過(guò)程，則粒度與藥物的吸收就可能存在一定的關(guān)系。

陳挺老師建議制備粒徑 0.5 mm 及以下的微丸，上藥?kù)F滴粒徑 < 20 μm，在研發(fā)和生產(chǎn)此類微丸時(shí)，個(gè)人建議將 API 粒徑降低至粒徑分布 D90 小于 15 或 10 μm。粒徑過(guò)大時(shí)收率會(huì)降低。

一般研發(fā)會(huì)考察難溶性藥物的粒徑對(duì)溶出的影響。若將難溶性藥物制備粒徑較小的微丸或載藥素丸（粒徑 ≤ 0.5 mm）時(shí)粒徑與收率矛盾，可以考慮是否選用藥物溶液方式供藥（同時(shí)參考參比制劑的晶型決定）。采用藥物溶液制備載藥微丸，對(duì) API 的粒徑?jīng)]有要求，但需要考慮API在制劑中的晶型是否使用該供藥方式。

 進(jìn)風(fēng)濕度

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 進(jìn)風(fēng)濕度過(guò)大

流化床制備載藥微丸時(shí)，需要對(duì)進(jìn)風(fēng)濕度進(jìn)行嚴(yán)格控制。若進(jìn)風(fēng)濕度相對(duì)較大，此時(shí)流化床干燥效率太低，對(duì)微丸的載藥素丸、隔離層或功能性包衣層等結(jié)構(gòu)密實(shí)程度造成影響，可能導(dǎo)致溶出過(guò)快。

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進(jìn)風(fēng)濕度過(guò)低

若進(jìn)風(fēng)濕度相對(duì)較小，此時(shí)流化床干燥效率較高，易引發(fā)噴霧干燥現(xiàn)象而降低收率。濕度過(guò)低制備粒徑較小的微丸是可能在導(dǎo)流筒、床壁部位產(chǎn)生靜電影響功能性包衣層的均勻性。在功能性包衣材料里面加入適量MS可降低靜電。小試試驗(yàn)為防止出現(xiàn)靜電可以用空氣加濕器適當(dāng)加濕。

  噴液速度

噴液速度開(kāi)始時(shí)不宜太快，應(yīng)由小流速逐漸提高穩(wěn)定速度。穩(wěn)定速度可結(jié)合莫里爾焓濕圖計(jì)算。。

 增重的計(jì)算

微丸在制備過(guò)程中同時(shí)存在包被、破碎、剝離、摩擦、碰撞等因素，在計(jì)算增重是不能以質(zhì)量的增加來(lái)計(jì)算增重。

舉例：載藥素丸包被隔離層、腸溶層等功能性包衣時(shí)，由于包被功能性包衣層前期載藥素丸由于碰撞、摩擦等因素會(huì)有少量的藥物剝離、磨損，載藥素丸的質(zhì)量變小，此時(shí)按照稱重計(jì)算增重，實(shí)際增重會(huì)相對(duì)較大。

假如投入的載藥素丸總重 100 g，質(zhì)量不損失的話，增重 30% 時(shí)的總重應(yīng)為 130 g。但實(shí)際包衣前期載藥素丸會(huì)發(fā)生部分損失，載藥素丸實(shí)際重量變小，按照增重至 130 g 時(shí)其包被的功能性包衣就會(huì)增加。通常按照稱重法計(jì)算會(huì)比實(shí)際測(cè)得增重大約 3%~5%。稱重法可適用于粗略計(jì)算噴入包衣液質(zhì)量。

計(jì)算方法：載藥素丸含量為 m₁（g/g），包被功能性包衣后含量為 m₂（g/g）

增重 =（m₁- m₂）/m₂*100%

按照此方法計(jì)算，其載藥素丸存是存在含量差，該方法只是能夠得到相對(duì)準(zhǔn)確的增重。

為了降低包被功能性包衣層時(shí)前期載藥素丸的損失，可以采用較小的供液速度，此時(shí)所需要的霧化壓力相對(duì)較小，載藥素丸流化狀態(tài)不劇烈，損失較少。直到載藥素丸均勻包被上功能性包衣層后，逐漸調(diào)大供液速度和霧化壓力?？稍诎乱褐屑尤脒m量色素，判斷采用一定的低供液速度多長(zhǎng)時(shí)間使載藥素丸均勻的包被上一層較薄的功能衣（此法會(huì)浪費(fèi)一些載藥素丸）。

 投料量的影響

靜床深度與投料量有關(guān)，對(duì)于同一型號(hào)的流化床而言投料量越多，靜床深度就越高。在生產(chǎn)過(guò)程中隨著微丸的制備，導(dǎo)流筒外部微丸就越多，空氣阻力越大，當(dāng)空氣阻力達(dá)到一定程度后，則氣流選擇從阻力相對(duì)較小導(dǎo)流筒下方的氣流分布孔進(jìn)入導(dǎo)流筒，進(jìn)風(fēng)頻率、進(jìn)風(fēng)溫度不變的情況下，進(jìn)入導(dǎo)流筒內(nèi)部的風(fēng)量變大，進(jìn)入導(dǎo)流筒內(nèi)部的熱量增大，導(dǎo)流筒內(nèi)部產(chǎn)生的噴霧干燥效應(yīng)增強(qiáng)，收率降低，與此同時(shí)進(jìn)入導(dǎo)流筒外部的空氣不能使噴液后的微丸及時(shí)干燥而黏連和板結(jié)（腸溶層時(shí)易板結(jié)、結(jié)塊）。

在微丸生產(chǎn)過(guò)程中不宜投料過(guò)多，同時(shí)如果條件允許的可以隨著微丸量的增加適當(dāng)調(diào)高導(dǎo)流筒與氣流分布板的距離，使得單位時(shí)間內(nèi)進(jìn)入導(dǎo)流筒內(nèi)部的微丸數(shù)量增多，降低導(dǎo)流筒外部微丸厚度。

  問(wèn)題及解決方案

小試研究遇到的問(wèn)題舉例如下：

導(dǎo)流筒內(nèi)壁黏連微丸，通常有兩種原因：

（1）流化床噴槍或?qū)Я魍舶惭b傾斜。

① 噴槍安裝傾斜后，包衣時(shí)的霧化氣流因氣孔不能對(duì)稱而出現(xiàn)霧化壓力不對(duì)稱，部分液體霧化效果不好，微丸濕度過(guò)大且向一個(gè)方向偏移，并在到導(dǎo)流筒內(nèi)部某一方向逐漸累積造成黏連，使得整個(gè)流化體系內(nèi)雙胞胎丸或多胞胎丸出現(xiàn)，安裝噴槍時(shí)使噴槍霧化孔對(duì)稱即可防止此現(xiàn)象出現(xiàn)。

② 導(dǎo)流筒安裝傾斜也會(huì)出現(xiàn)導(dǎo)流筒內(nèi)部，此時(shí)由于氣流與導(dǎo)流筒出現(xiàn)夾角，向上的氣流使得一些包衣液鋪展到導(dǎo)流筒內(nèi)部，逐漸累積，局部過(guò)濕導(dǎo)致微丸黏連，安裝導(dǎo)流筒時(shí)可以測(cè)定一下安裝是否傾斜，適當(dāng)調(diào)整即可。

（2）噴槍出液口周?chē)泄腆w附著或堵塞。

在小試包衣過(guò)程中由于噴槍槍體相對(duì)較薄，包衣時(shí)內(nèi)部液體易受熱固化，并逐漸累積，引起槍體部分堵塞導(dǎo)致噴液不對(duì)稱而出現(xiàn)黏連。包衣一段時(shí)間后停機(jī)檢查一下噴槍，若有槍口堵塞或黏連應(yīng)清洗噴槍。

試驗(yàn)過(guò)程中微丸在流化床底部板結(jié)，一般包被腸溶層時(shí)易出現(xiàn)此情況。

由于進(jìn)風(fēng)量小，噴液速度比干燥速率大，微丸不能及時(shí)干燥，微丸表面過(guò)濕，表面黏度增大，氣流不能保證底部微丸呈沸騰狀，逐步出現(xiàn)板結(jié)。此時(shí)適當(dāng)調(diào)大進(jìn)風(fēng)量，增大干燥速率即可解決。